随着植物药 IND 的增多和研究管线的推进，FDA 基于已经完成的两例植物药的审评实践经验，结合当前需求，于 2016 年 12 月正式发布修订版植物药研发指南，新增后期开发和 NDA 提交。本文通过对美国 FDA 新修订的植物药指南（2016 版）的研究，重点分析了新版指南针中新增临床研究（尤其是后期临床研究）部分的相关建议和要求。借鉴 FDA 植物药审评经验和指南要求，对当前我国中药新药研究开发思路和监管审评具有一定的启示意义。
FDA《植物药开发指南》历史沿革
美国食品药品管理局（FDA）是世界上具有相当影响力的食品与药品监管机构，在药品管理上，FDA 的每一举措都对世界各国药品法规的制订与执行产生深远影响。植物药和植物成分膳食补充剂（保健品、功能食品和传统医药产品）在全世界广泛应用，FDA 认识到了植物药制剂具有不同于化学药品（合成药、半合成药、高度提纯药或经化学修饰过的药品及抗生素）的独特性质（多组分、成分及活性不明确、有着较广泛的人用药经验和历史），有必要采取不同于化学药物的监管措施。基于此，FDA 制定和发布了《植物药新药研究指南》（Guidancefor Industry Botanical Drug Products），并以此为依据指导植物药的研究与开发、上市许可和日常质量监督管理工作。
FDA 早在1996 年8月就开始启动起草植物药的相关指南，后经广泛征求意见，几经易稿，2000 年 8 月 在 网 上 发 布 了《 植物药研发工业指南》草案，在此基 础 上，2004 年 6 月 9 日，FDA正式发布了《植物药新药研究指南 》（Guidance for Industry Botanical Drug Products）。该《指南》的发布，不仅对美国植物药行业产生举足轻重的作用，也引起世界各国植物药相关管理法规发生不同程度的改变，对于中国的中药与植物药企业的新药研发、进入国际市场也将产生了深远的影响 。FDA 药物评价和研究中心（CDER） 于 2015 年 8 月17 日在网上发布了修订版的《植物药研发工业指南》(Botanical Drug Development Guidance for Industry ，以下简称“植物药指南”或“指南”)，并在全世界范围内征求意见，经历一年多的征集意见和修订，2016年12月28日，FDA 官方网站公开了《植物药研发工业指南》的正式文本。在原版指南发布 12 年后，期间经过 2 个植物药 NDA 系统评价和系列 IND审评实践，2016 版指南是其首次更新，充分研读指南对于植物药的研发具有重要的指导意义。
《植物药研发工业指南》2016 版简介
由于植物药的独特性，FDA意识到需要单独有一套区别于非植物药的监管政策，主要表现在基于大量的人用药经验和历史， 对 初 期 临 床 试 验 IND 阶段（investigational new drug applications, INDs）药学和毒理研究要求相对宽松，但是作为药品上市（NDA 申请），安全性和有效性必须满足同样的技术指南。FDA 将植物药定义为“材料源自植物、藻类、大型真菌类，或这些的组合的产品”。新指南特别列出了各种类型：在 OTC 专论体系下的植物药上市申请；在NDAs（new drug applications, NDAs）下的植物药上市申请；在 INDs 下的植物药开发；在 INDs 下的临床 I、II、III 研究；以及植物药产品的NDAs。这些核心思想和理念均保持一致。
2016 版指南的一个特别之处在于对指南标题的修订，将2004年版指南标题：Guidance for Industry Botanical Drug Products 改 为 新 版 指 南 的Botanical Drug Development Guidance for Industry，体现出从终产品监管转向源头研发监管，突出了对植物药产品从研发到上市的全程监管理念。2016 版指南是结合 12 年来的审评实践和新技术发展变迁，在 2004 版指南的基础上进行修改，内容和篇幅均有所精炼。2016 版指南分 7 部分，包括简介、背景、一般管理办法、植物药研发的新药临床试验申请、Ⅰ期和Ⅱ期临床研究申请、III 期临床研究申请、植物药新药上市申请。
2016 版指南的内容编写依据植物药新药研发逻辑进行，通过12 年的审评实践和申办者（研究者）的大量交流，结合当下实际问题（部分项目已经完成了临床Ⅱ/III 期临床研究），修订和新增了后期开发和 NDA 提交部分。总体而言，有增有修，保障了技术指南等法规文件的连续性和一贯性，同时因势、因时、因事而动，保障和顺应了法规的时效性。
《植物药指南》对新药研究的启示
一般而言，从药品研发到走上临床，再到批准上市至少 10 年，进行一个新药研发，要考虑多方面要素，包括立项可行性（是否解决临床重大需求）、审评通过率、临床利用率、市场前景性，特别强调新药的优效性（不单纯是有效）和安全性。以下就从指南的指导价值，谈几点对我国中药新药研发的启示：
注重项目的临床价值和临床优势
中药新药的上市的前提和中药的核心价值在于其临床有效性。植物药之所为具有生命力和国际吸引力，在于其良好的安全性、卓越的临床疗效和治疗价值。新药的临床价值和优势又具有时限性，在第一个核苷类抗病毒药物上市之前，中药治疗乙肝具有显著的临床优势；因为西药无药可用，但是随着干扰素和系列核苷类高效抗病毒药物的上市，中医药治疗乙肝的优势明显下滑。如果当前立项研发中药治疗乙肝等疾病的新药就得重新找准临床定位、审视其临床优势和价值。如果将目前国内上市过的类似熊胆乙肝类产品去 FDA 申请 IND，可能连Ⅱ期临床都上不了。再从 FDA批准的第一个外用植物药和第一例口服植物药来看，其临床适应症均是填补了该领域的空白，为临床提供了可行的选择。
FDA 批准的第一个植物药（绿茶提取物茶多酚，商品名Veregen）先以皮肤外用药作突破点，相对安全和简单，避免了许多复杂的体内药物代谢、分布、吸收排泄及药物相互作用的分析，临床试验终点指标也客观可操作，以生殖器疣的消除率来进行统计，与临床获益直接相关。2012 年 12月 31 日，FDA 批准第二例植物药Crofelemer（商品名为 Fulyzaq）上市，同时也是第一例口服植物药。 在 Crofelemer 获 批 之 前，FDA 尚未批准任何治疗 HIV 相关腹 泻 的 药 物， 而 Crofelemer 的出现极大地满足了 HIV 患者这一迫切的临床需求。通过每日口服Crofelemer 两次，以缓解各种非病毒、细菌或寄生虫感染引起的腹泻症状。2011 年 12 月，Salix 制药公司向 FDA 递交了 Crofelemer的 NDA 申请。鉴于 Crofelemer 治疗疾病情况的重要性，即符合 FDA规定的“药物体现了疾病治疗上的重大进步，或为尚无合理疗法的疾病提供了一种新的治疗方法”的 要 求，2012 年 2 月，FDA 宣 布给予Crofelemer”优先审查”资格，这也同样体现其突出的临床价值。
注重立项理论依据和实验基础研究的科学衔接
中药新药研究目前而言有两条可行思路，其中一条就是按照中医的理法方药，选择在中医治疗有优势的领域立项，在中医理论指导下进行早期研究和临床开发。然而，现实普遍的情况是忽视或无视中医理论的指导作用。例如某个治疗妇科痛经的中药新药，以清热燥湿、苦寒之品的黄芩有效部位（黄芩总黄酮苷元），临床拟定位原发性痛，离体和整体动物实验也是从抗炎、镇痛为立足点。临床Ⅱ期研究结果提示：高剂量组仅有止痛作用，对月经没有体现出中医的调经功效，同时还出现了部分患者月经周期显著延长的现象。痛经患者临床以气滞血瘀和寒凝血瘀为常见，湿热瘀阻、气血两虚、肾气亏损为次；临床研究中未考虑患者的证候分型，病证不符，就会出现疗效不佳，甚至不良反应多发。如果以中药来开发，临床研究就应该遵从中医理论的指导；如果当做天然药物开发，在开发早期则应该与目前临床治疗痛经常见药物如布洛芬做比较，深入探索其优势。
注重疾病谱的变化
当前随着疾病谱的变化，医药产品的市场竞争也常迥异。随着我国社会经济和医药卫生事业的快速发展，传染病、寄生虫病的主导地位已经被心脑血管病、恶性肿瘤等慢性非传染性疾病（NCD）所取代，成为当前威胁居民健康、导致医疗费过度增长、损害劳动力素质的主要健康问题，这些治疗领域也正是 2018 年大量药物快速发展的优势领域。而随着我国经济的进一步高速发展，人民生活水平快速提高，居民的生活方式、饮食结构、生活环境均发生了显著的变化，未来，代谢性疾病的发病率会进一步加速上升。
据糖尿病联合会（IDF）统计，2015 年全球糖尿病患者数量达4.15 亿人，中国的患病率从 30 年前的 0.67% 飙升至如今的 11.6%，增长了 17 倍，总患病人数超过1.51 亿人。在可预见的未来，我国糖尿病病患仍将直线上升，糖尿病的防治已经成为中国乃至全球医学界的重大和疑难课题。随着我们居民饮食结构的改变，特别是高嘌呤、高蛋白、高脂肪食物的大量摄入，痛风患者日趋高速增长。但是与此同时，世界上治疗痛风的药物却依然很少，近 10 年来，只有一个口服降尿酸药非布司他上市（2009 年 2 月经FDA 批准在美国上市，2010 年先后在法国、英国和德国等多个国家上市）。针对痛风的治疗药物研究，也是目前临床未解的难题。
因此，未来若干年，我国糖尿病、痛风等代谢性疾病的发病率会呈现爆发式增长，而相关治疗药物的开发也将成为热点。然而，机会多并不意味着一定会赢，差异化竞争和独特优势可能才是关键。
发挥优势，精准定位，解决短板问题
虽然糖尿病人群规模如此庞大，然而在开发糖尿病相关中药时，如果仍单纯关注血糖指标，在口服降糖药既便宜又有效的当下，此类中药将毫无优势可言。然而，对糖尿病患者而言，单纯的降糖治疗是远远不够的，防治糖尿病并发症的发生、发展才是关键，这需要在长期强化血糖控制的同时进行多种危险因素的综合干预。如果中医药临床定位在针对糖尿病一种或几种并发症的综合防治或将会有一定的临床价值和优势。
PCI （经皮冠状动脉介入治疗）已被多年的临床实践证明，是冠心病治疗的有效方法之一，但该疗法也有其固有的局限性，PCI 术后再狭窄(RS) 与 PCI 发展始终相伴相随。临床上通常认为，活血化瘀祛痰类中医药能有效地干预再狭窄，但尚缺乏高质量的临床循证医学证据。如果能获得 PCI 后使用中医药疗法显著减少再狭窄发生率的循证医学证据，那么其临床价值将得到极大的凸显。
多药联合目前在临床实践常见，阿司匹林和氯吡格雷等药物在心脑血管领域广泛应用，但也存在一定的不良反应和风险。阿司匹林和氯吡格雷与三七总皂苷（血塞通软胶囊）联合应用的基础研究表明：三七总皂苷既协同增强了阿司匹林、氯吡格雷的抗炎作用和抗脑卒中的疗效，又通过独有的靶蛋白减轻了阿司匹林、氯吡格雷的副作用，发挥协同增效、减少不良反应的作用，提示中西药联合防治心脑血管疾病的优势和临床应用前景。如果该研究结论在人体实验中被证实，那么在心脑血管疾病等慢性病治疗上，中医药将确立独特的优势，这可能是中医药未来重要的发展方向。
临床定位不准确是以往中成药的老问题，目前现代医学进展很快，疾病谱和诊疗模式都发生了很大的改变，如果中药新药的临床研究还是难以精准定位，则其临床价值和优势往往难以有效彰显，无法为批准上市提供充分依据。通过产品的精准临床定位，找出特定的获益人群，合理设计临床研究方案，如果预期临床终点实现了，就体现该品种临床价值所在。
加强与审批机构的交流和沟通
FDA 希望通过和申办者有效而切合实际的沟通，共同推进植物药全程研究和评价。FDA 目前的植物药指南指出，在 IND 试验前、临床Ⅰ结束后、临床Ⅱ、Ⅱ A 结束后、Ⅲ期临床试验前，NDA 申请前，强烈推荐申报方与 FDA 相关部门沟通和咨询，获取建议后再进行研究。这些建议包括 IND 或NDA 提交的资料是否充分、临床研究设计是否合理，并建议在项目全程进行讨论。申办者应该根据OND 评审机构的提交所有相关研究资料，评估现有研究信息是否足够支持下一步的开发研究。
建立适当的沟通机制，既可以提高新药开发的效率，避免申办方不必要的研究，也可以更好地确保审评指南的实施。我国药品技术审评部门和研究者应该积极借鉴此类做法，建立沟通机制和具体措施，以积极开放的心态，提高药物研发效率，降低研发风险。
小结
FDA 植物药技术新指南的修订，体现出 FDA 在遵从药物研发科学规律的基础上，尊重传统医药实践经验，结合植物药自身特点和既有审评经验的基础上，凝聚共识疗效，建立完善的沟通交流机制，在确保安全有效质量可控的前提下，推动和加速植物药上市进程，同时，也突出了对植物药产品全生命周期加以风险管理。在以现代医学为绝对主流的社会，作为多元文化交汇和聚集的美国政府机构，FDA 能够放弃“唯成分论”，而以“共识疗效”为终点，批准传统植物药以药品身份上市并进入医保支付体系，也体现出其对植物药监管理念的不断发展、演化。作为将“发展现代医药和传统医药”列入宪法、“中西医并重”作为国家医药健康工作的基本方针的我国，面临未来国民疾病谱的进一步变化，在中医药法出台、中医药的发展已经进入法制化轨道的大背景下，中国的中药更应有所作为。FDA 对植物药审评管理的理念变化，对于当前我国中药新药的申报方和监管方均有一定的启示意义。
对于中药新药的申报方来说，研究立项应以未被满足的临床需求为着眼点，研究的重点需要突出产品临床价值和治疗优势，终以精准的数据、严密的逻辑，形成药品上市许可的证据链。
对于中医药有关监管方面来说，更应以包容、开放的心态，建立既符合现代药品监管理念，又能体现中医药特色思维的创新中医药监管体系。在尊重传统医药实践的同时，循序渐进，勇于探索和尝试，构建科学的中医药管理评价技术标准和体系，推动中药技术标准的建立和产品上市准入制度的变革。
